Доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, Вячеслав Дубынин рассказывает о болезни Паркинсона, связи дофамина с шизофренией и истории нейролептиков.
Одним из важнейших медиаторов центральной нервной системы является вещество, называющееся дофамин. Дофамин известен достаточно давно, где-то с середины XX века. Это соединение, специфично связанное с мозгом, прежде всего с головным, в отличие, например, от ацетилхолина, норадреналина, которые активны в периферической нервной системе.
Дофамин образуется в наших нейронах в результате довольно несложной цепочки химических реакций. Начинается она с аминокислоты, которая называется тирозин, и дальше тирозин превращается в молекулу, называемую L-ДОФА, а уже L-ДОФА становится дофамином. То есть получается цепочка из двух реакций, причем L-ДОФА в данной цепочке является предшественником дофамина, что дальше определяет использование молекулы L-ДОФА как лекарственного препарата, но об этом чуть позже.
Дофамин действительно очень важен для центральной нервной системы, и если мы начинаем анализировать строение мозга, то обнаруживаем дофаминовые нейроны в основном в трех зонах: это гипоталамус и две области среднего мозга, одна называется черная субстанция, а вторая — вентральная покрышка. Если мы смотрим на гипоталамус, то видим, что у дофаминовых нейронов гипоталамуса довольно короткие отростки-аксоны. Они в основном занимаются внутригипоталамическими проблемами и воздействуют на выброс некоторых гормонов или на центры некоторых потребностей, немного участвуют в вегетативной регуляции, но в общем это довольно локальные функции, хотя, конечно, важные. Например, в гипоталамусе дофамин может понижать пищевую мотивацию, повышать агрессивность или усиливать либидо, то есть это локальные, но важные моменты.
Наиболее известны те дофаминовые нейроны, которые находятся как раз в черной субстанции и вентральной покрышке. Черная субстанция потому так и названа, что эта зона мозга имеет темную окраску: нейроны там содержат некоторое количество меланина — темного пигмента. Аксоны этих клеток идут вверх, в большие полушария, и в основном они заканчиваются в базальных ганглиях. Данный блок дофаминовой системы связан с регуляцией двигательной активности: от того, насколько много дофамина выделяет черная субстанция, во многом зависит, насколько человек физически активен, моторен, любит двигаться, охотно двигается. Люди с активной черной субстанцией с удовольствием занимаются спортом, танцуют и вообще перемещаются в пространстве. Люди, у которых черная субстанция не очень активна (а это в основном зависит от генов), соответственно, двигательно более ленивы и не получают столько удовольствия от физических упражнений, но они получают удовольствие от чего-то другого: от еды или новизны — во всяком случае, окружающие их порой воспринимают как лентяев.
Если мы смотрим, куда конкретно приходят аксоны черной субстанции в больших полушариях, то это зона, называемая базальные ганглии. Это очень непростая область, находящаяся в глубине больших полушарий. Когда мы говорим о больших полушариях, мы прежде всего вспоминаем кору, зону, которая находится на поверхности полушарий и содержит огромное количество нервных клеток с самыми разными функциями. Но в глубине больших полушарий есть крупные скопления нейронов, которые в свое время и были названы базальными ганглиями. И там расположена масса анатомических структур: полосатое тело, бледный шар, скорлупа, ограда. У всех них сложные латинские названия, но если в целом смотреть на базальные ганглии, то видно, что где-то 80% нейронов в этой группе структур занимаются движениями. Именно на активность этих нейронов и влияет черная субстанция. Остальные 20% базальных ганглий входят в другую систему, связанную с потребностями, мотивациями, эмоциями, и об этом блоке я еще скажу.
Та зона, которая занимается движениями и связана с черной субстанцией, к сожалению, порой подвержена весьма характерному заболеванию, называющемуся паркинсонизм (болезнь Паркинсона). Проблема в том, что нейроны черной субстанции оказались очень «нежными», то есть среди множества нейронов нашего мозга клетки черной субстанции, пожалуй, наиболее подвержены нейродегенерации. С возрастом часть нейронов в этой области накапливает у себя в цитоплазме патологически неправильные белки (они называются паркины) и начинает выходить из строя. По мере того как черная субстанция чувствует себя все хуже и хуже, поток дофамина в базальные ганглии становится все меньше, и довольно долго базальные ганглии с этим успешно борются, прежде всего наращивая количество дофаминовых рецепторов. В какой-то момент уже не хватает ресурса, и начинается проявляться паркинсоническая симптоматика: дрожание рук (тремор), появляется напряжение мышц (ригидность), человеку трудно запускать движения (акинезия). Это достаточно тяжелое двигательное расстройство, которое, естественно, мы пытаемся как-то лечить. Основной препарат, здесь помогающий, — это как раз L-ДОФА, предшественник дофамина. Это вещество можно давать в виде таблеток, с его помощью можно достаточно долго помогать человеку с паркинсонизмом и купировать эту симптоматику, хотя, к сожалению, введение этого вещества не останавливает нейродегенерацию, то есть она продолжается, поэтому дозу приходится постоянно наращивать в течение десяти, пятнадцати, порой даже двадцати лет.
Вторая область — вентральная покрышка. Аксоны этой зоны идут в кору больших полушарий и в ту часть базальных ганглий, которая занимается как раз потребностями, мотивациями и эмоциями. Дофамин, вырабатывающийся нейронами вентральной покрышки, в коре больших полушарий, во многом определяет скорость обработки информации и, если угодно, скорость нашего мышления. Если много дофамина в этой системе и вентральная покрышка будет достаточно активна, то мы видим, что информационные процессы идут быстро, у человека быстрый мозг. Такие люди могут очень успешно заниматься математикой, программированием и вообще профессиями, связанными с абстрактным мышлением.
Кроме того, этот же блок дает нам положительные эмоции, связанные с новизной. Это очень важная составляющая нашей психической жизни, потому что наш мозг очень любопытен и получение новой информации биологически очень важно: мы должны знать, что меняется в окружающем мире, оперативно эти изменения детектировать и анализировать. Кроме того, нас это радует, и для человека, занимающегося наукой или искусством, это важнейшая составляющая психической жизни, потому что что-то сочинить или открыть — это просто замечательно. Получается, что дофамин связан с положительными эмоциями, которые коррелируют с новизной, творчеством, юмором, потому что шутка — это тоже некая рассказанная ситуация, в которой был банальный выход, а вам предложили что-то необычное, какую-то небанальную соль анекдота, и вы смеетесь — это тоже выделение дофамина.
К сожалению, эта система тоже может работать не очень правильно. Если она работает слабо по каким-то причинам (в основном генетическим), то человек недобирает положительных эмоций, связанных с новизной, и это может быть одним из компонентов депрессии. Если эта система работает слишком сильно, то мышление может стать избыточно быстрым, дерганным, человек не может сосредоточиться и долго думать одну и ту же мысль. Порой сенсорные системы начинают генерировать сигналы в тот момент, когда нет никаких реальных раздражителей. В пределе это выливается в симптоматику, которая называется шизофренией. К сожалению, шизофрения является весьма распространенным заболеванием: от 0,5 до 1% населения страдают этим заболеванием. В этом случае нужны препараты, ослабляющие активность дофаминовой системы. Такие препараты существуют, они относятся к группе нейролептиков и являются блокаторами дофаминовых рецепторов.
Рекомендуем по этой теме:
Молекулярные системы действия психотропных средств
У дофамина довольно много рецепторов, выделено пять основных типов. Если смотреть на разные отделы мозга, мы прежде всего обнаруживаем рецепторы D-2, тормозящие различные нервные процессы. И довольно много рецепторов D-1, то есть дофаминовых рецепторов первого типа, которые активируют различные нервные процессы. В некоторых нейросетях рецепторы D-1 и D-2 вставлены как конкурирующие блоки, рецепторы D-2 ограничивают активность D-1. Это очень хорошо наблюдается в базальных ганглиях. Если мы начинаем использовать антагонистов дофаминовых рецепторов, то степень выраженности их эффектов зависит от того, на какие рецепторы мы попадаем.
История нейролептиков начинается с вещества, которое называется аминазин. Аминазин — грубый нейролептик, воздействующий не только на все типы дофаминовых рецепторов, но и на рецепторы норадреналина. Тем не менее аминазин в истории психиатрии стал важнейшим препаратом, с помощью которого впервые удалось на фармакологическом уровне купировать и тяжелую шизофрению, и тяжелые маниакальные расстройства. В 1960-е годы стали создавать более избирательно действующие препараты, в основном блокирующие активность рецепторов D-2. Современные нейролептики являются именно блокаторами рецепторов D-2 разной степени эффективности, потому что более востребованы препараты более мягкого действия. К счастью, легкая шизофрения встречается чаще, чем тяжелая, даже с точки зрения фармакологического рынка гораздо важнее производить легкие нейролептики: они имеют гораздо более широкую сферу распространения.
Основной мишенью действия нейролептических препаратов оказывается кора больших полушарий и та часть базальных ганглиев, которая связана с эмоциями, потребностями, мотивацией. В базальных ганглиях есть две структуры: одна называется миндалина (она находится в глубине височных долей), а вторая структура — nucleus accumbens (переводится как ‘прилежащее ядро прозрачной перегородки’). Эти две структуры являются важнейшими мишенями для нейролептиков, а nucleus accumbens очень активно изучается как ключевой центр, связанный с генерацией положительных эмоций. У нас большинство информационных потоков, связанных с тем, что наш организм успешно выполнил какую-то деятельность: поел или избежал опасности, узнал что-то новое или успешно размножился, — идут через nucleus accumbens, и дальше сигналы от этой структуры, поднимаясь в кору больших полушарий, определяют процессы обучения и формирования памяти. Поэтому эта зона очень активно изучается, и дофамин там важнейший медиатор.
Если используются агонисты дофаминовых рецепторов, то можно получить активацию и процессов мышления, и центров положительных эмоций, в том числе nucleus accumbens. Известны подобного рода препараты, они относятся к группе психомоторных стимуляторов. Классическим психомоторным стимулятором является амфетамин — вещество, открытое еще в начале XX века, прошедшее сложную историю. Его пытались использовать как препарат, вызывающий похудание, и как психомоторный стимулятор, и как спортивный допинг. В настоящее время он является запрещенным наркотиком и одновременно иногда используется в клинике при тяжелых депрессиях. К этой же категории относится очень мощный и опасный наркотический препарат, который называется кокаин. Он тоже очень сильно увеличивает активность дофаминовой системы и очень быстро вызывает формирование привыкания и зависимости, серьезно меняя состояние нейронных сетей и особенно центров положительных эмоций, например nucleus accumbens.
Источник: ПостНаука.